martes, 9 de febrero de 2010

Trimetroprim-Sulfametoxazol,cloranfenicol,fosfomicina

TRIMETROPRIM-SULFAMETOXAZOL:

Historia de Sulfamidas:

ü 1932 Gerhard Domagk descubre los efectos del Prontosil Rubrum, un colorante azoico.

ü 1933 Foerster señaló el primer caso clínico administrándole PRONTOSIL a un lactante de 10 meses con septicemia estafilocócica en quien se logró una curación impresionante.

ü 1935 se usa una sulfa por primera vez en USA sin éxito.

A finales de los 30 se sintetizan nuevos derivados de la sulfanilamida, lo que aumenta la eficacia y disminuyen los efectos adversos. 1968 se combinan Sulfas y Trimetroprim.

Trimetroprim-sulfametoxazol

Es la combinación de una proporción fija de diaminopirimidina (TMP) y una sulfonamida, el Sulfametoxazol (SMZ). Es una de las pocas combinaciones de fármacos que se han usado con seguridad razonable en niños; cada uno por separado por separado posee una acción bacteriostática, pero unido generan una actividad sinérgica que muestra efecto bactericida.

ESTRUCTURA QUÍMICA:

Mecanismo de acción

Es el bloqueo de la síntesis del folato bacteriano producido por el sinergismo. El sulfametoxazol, análogo del acido paraaminobenzoico, inhibe la síntesis del acido dehidrofólico. El trimetroprim bloquea la reductasa bacteriana del dihidrofolato e impide la reducción del acido dehidro fólico hasta acido tetrahidrofólico. Las intervenciones secuenciales del TMP-SMZ sobre la síntesis bacteriana del folato inhiben la síntesis de la timidina y causa la lisis bacteriana. El ser humano no sintetiza acido fólico, sino que lo obtiene de fuentes dietéticas exógenas; por lo tanto estos fármacos afectan de modo selectivo a las células microbianas.

La resistencia por enterobacterias pueden ocurrir por varios mecanismos: mediada por plásmidos R, o bien cuando las bacterias utilizan otras vías diferentes para que ocurran las síntesis de purinas.

Espectro antimicrobiano

El trimetroprim-sulfametoxazol tiene actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas, lo mismo que contra algunos agentes patológicos no bacterianos.

Los microorganismos más sensibles son: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Nocardia asteroides, Chlamydia, Pneumocystis jirovecii, algunas especies de Shigella, Nocardia brasiliensis y Pasteurella multocida.

Es menos sensible contra especies de Citrobacter, Proteus indol positivo y Neisseria gonorrhoea, Serratia marcescens, Klebsiella, Enterobacter, Listeria, Brucella, Plesiomonas shigelloides y Burkholderia cepacea.

Es resistente contra Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium diphtheriae y Clostridium perfringes.

Como alternativa de Bordetella pertussis.

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación

La farmacocinética del TMP-SMZ es semejante aunque no idéntica y las dosis administradas de 1:5 generan concentraciones plasmáticas en una proporción de 1:20, óptimos para la actividad sinérgica contra la mayoría de las bacterias. En general, su absorción es buena por vía oral en la primera porción del intestino. Una dosis estándar de 1:5 produce concentraciones plasmáticas de 1µg/ml de trimpetroprim y de 20 µg/ml de sulfametoxazol a las 2 horas de administrada a dosis y que se mantiene durante 6 horas.

La semidesintegración en plasma para trimetoprim es de 13 horas y de sulfametoxazol es de 12 horas alrededor del 40% del trimetroprim y 70% del sulfametoxazol están conjugados con las proteínas de la sangre. La excreción por vía renal es del 50% para trimetroprim, el cual se elimina sin modificaciones por filtración glomerular y secreción tubular, con lo que se logran concentraciones muy altas en este órgano. 30% de sulfametoxazol se excreta sin modificaciones mediante filtración glomerular y 70% en forma de otros metabolitos.

En los pacientes con afección renal, es necesario medir la creatinina y ajustar la dosis de acuerdo con esta. Pequeñas cantidades de trimetroprim se excretan por la bilis. Después de la absorción y debido a sus propiedades lipofilícas, se encuentran concentraciones altas en plasma, esputo, líquido pleural, próstata, semen, vagina, oído medio, senos paranasales, riñón e hígado.

La concentración en liquido sinovial es menor que en otras partes. El trimetroprim sulfametoxasol atraviesa bien la barrera placentaria y hematoencefalica y se excreta por la leche. Cuando se administra el fármaco por vía intra venosa durante una hora, las concentraciones plasmáticas máximas son de 3.5 µgr/ml de trimetroprim y 46 µgr/ml de sulfametoxazol a dosis habituales.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

  • Infección de vías urinarias
  • Otitis media aguda
  • Shigelosis ( es el fármaco de primera elección si la shigela es resistente a ampicilina)
  • Salmonelosis (Como alternativa contra salmonella typhi, y de primera elección contra infecciones graves por salmonellas intestinales)
  • Infecciones por pneumocystis jirovecci
  • Nocardiosis
  • Profilaxis de infecciones en pacientes neutropenicos (leucemia)
  • Como alternativa contra gonorrea
  • Se a descrito una buena respuesta en pacientes con brucelosis
  • Toxoplasmosis, en formas no graves
  • Profilaxis de infección por pneumosystis jirovecii en pacientes con VIH

TOXICIDAD

  • Las reacciones graves generalmente se deben al sulfametoxazol
  • 3% de los pacientes presentan síntomas gastrointestinales, como nauseas, diarrea, cuando se utilizan dosis altas; una proporción semejante experimenta erupción cutánea.
  • Son menos frecuentes: Eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrolisis epidérmica, hematuria, proteinuria neuritis periférica y alucinaciones
  • Las alteraciones hematológicas ocurren en 5% de los pacientes enfermos y entre ella están anemia, trombocitopenia, neutropenia, aplasia medular, eosinofilia y sulfahemoglobinemia.
  • Se a considerado causa de inmunosupresión, aunque aun no se comprueba totalmente se ha visto que en paciente con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) aumenta la toxicidad.

VIA DE ADMINISTRACION Y DOSIS

Grupos de Edad

Vía

Dosis

Recién Nacidos

IV

3-5mg/kg/día cada 12 horas

Niños de 1-mes a 12 años

Profilaxis en pacientes con VIH

IV u Oral

IM o IV u oral

5-10mg/kg/día TMP o 50mg/kg/día de SMZ cada 12 hras. Cuando se sospecha Pneumocystis jiiroveci, se duplica la dosis a 20mg/kg/día de TMP o 100mg Kg/día de SMZ cada 6 horas.

160 mg de TMP más 800 mg de SMZ, cada 12 horas. En pacientes graves se puede administrar cada 8 horas

PRESENTACIONES

TRIMETROPRIM SULFAMETOXAZOL

Bactrim

Suspensión de 5ml: 40mg TMP/ 200mg SMZ

Comprimidos: 80mg TMP/400mg SMZ

Septrin

Ectaprim

Comprimidos: 80mg TMP/400mg SMZ

Bactrim F

Septrin F

Ectaprim F

Comprimido 160mg TMP/800mg SMZ

Bactrim compositum

Suspensión 5ml: 40mg TMP/200mg SMZ + 50mg de Guaifenisidina+20mg de cloruro de amonio

Septrin dispersable

Dibaprim

Tabletas de 80mg TMP/400 mg SMZ

Suspensión 5ml: 40mg TMP/ 200 mg SMZ

Tabletas (infantil): 20 mg TMP/100mg SMZ

Dibaprim F

Tabletas 160mg TMP/ 800mg SMZ

Trimexazol

Suspensión 5 ml: 40 mg TMP/ 200mg SMZ

Comprimidos: 80mg TMP/400mg SMZ

Ampolletas 3 ml: 160 TMP/800mg SMZ

Trimexazol F

Tabletas de 160mg TMP/800mg SMZ

Cloranfenicol.

Fue el primer antibiótico de amplio espectro del que dispuso la medicina (en1947). Pertenece al grupo de los anfenicoles. Fue aislado a partir de la bacteria Streptomyces venezuelae y actualmente se produce sintéticamente.

Existen indicaciones precisas para su uso, a pesar de su amplio espectro. Es de particular importancia en el tratamiento de infecciones causadas por Haemophilus influenzae tipo B productor de beta-lactamasas.

El cloranfenicol se emplea en infecciones mixtas aerobios-anaerobios, conjuntivitis bacteriana, gangrena gaseosa, absceso cerebral, fiebre tifoidea, infecciones abdominales, infecciones óseas, meningitis, otitis, septicemia, sinusitis, entre otras.

Mecanismo de acción.

Inhibe la síntesis bacteriana de proteínas al fijarse a una proteína de la subunidad ribosómica 50s. Esta proteína es un componente esencial de la peptidil transferasa, enzima que cataliza la reacción de transpeptidación, y que al ser bloqueada detiene la síntesis o el alargamiento de las cadenas polipeptidicas.

Espectro antimicrobiano.

Se clasifica como bacteriostático, pero es bactericida contra la mayoría de las cepas de Haemophilus influenzae, streptococus pneumoniae y Neisseria meningitidis.

El espectro de actividad es muy amplio e incluye:

-Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Neisseria gonorreae; Borrelia, infecciones Neumocócicas; enterobacterias (Enterobacter, Proteus morganii y Proteus vulgaris); Salmonella typhi, otras Salmonellas y shigella; especies de Brucella, Bordetella Pertussis, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae, especie de Moraxella, Leginoella pneumophila y Campylobacter fetus; Bacteroides fragilis, Bacteroides malaninogenicus, especies de Bacteroides, Fusobacterium y especies de Veillonella.

-Cocos grampositivos: Staphylococcus aureus (excepto cepas resistentes a meticilinas), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus Pyogenes, Streptococcus Neumoniae, Streptococcus viridans y Streptococcus faecalis, peptococcus, Peptostreptococcus y estreptococcos anaerobios.

-Bacilos grampositivos: Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes y Bacilos anthracis.

-Clostridium tetani, clostridium perfringes, otras especies de clostridium y Actinomyces.

-Treponema Pallidum y Leptospira.

-Ricketsia.

-Mycoplasma.

-Chlamydia.

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

Para la administración oral, se encuentra disponible en forma cristalina (capsulas) y como éster palmitato (suspensión), y para uso intravenoso la modalidad de éster succinato sódico. La forma cristalina se absorbe con rapidez y casi totalmente a través de la pared intestinal. Cuando se administra como palmitato, lipasas pancreáticas hidrolizan al éster en el duodeno para liberar el compuesto activo, el cual se absorbe bien. El succinato también debe ser hidrolizado al compuesto activo, y se a sugerido q este fenómeno es llevado a cabo por esterasas de hígado, pulmón y riñón. La vida media es variable en diferentes individuos (1.7 a 12 horas), y es más larga cuando se administra por vía oral (6.5 horas), que cuando se aplica por vía intravenosa (4 horas).

Debido a su elevada liposolubilidad el cloranfenicol se distribuye ampliamente por todos los tejidos incluyendo sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo alcanzando concentraciones similares a las del plasma. Las concentraciones más altas se encuentran en hígado y riñón.

El fármaco difunde bien en saliva, humores vítreos y acuoso, liquido pleural, heces, orina y bilis; atraviesa la placenta y se excreta por la leche. La concentración en líquido cefalorraquídeo y tejido cerebral varía de 35 a 65% con respecto a la sanguínea, independientemente del grado de inflamación meníngea.

Se metaboliza en hígado donde es inactivado por conjugación con acido glucorónico. Finalmente, el metabolito activo conjugado y una pequeña cantidad de la forma activa son excretados en la orina mediante filtración glomerular y secreción tubular.

En los recién nacidos y en los niños prematuros existe un déficit de ácido glucorónico por lo que la depuración del cloranfenicol es ineficiente, por ello su administración está contraindicada, salvo casos especiales.

  • Infecciones por rickettsias como el tifus y la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, cuando no se pueda usar tetraciclinas.
  • En el tratamiento de meningitis bacteriana producida por una cepa de neumococo o meningococo resistente a las penicilinas o en pacientes con hipersensibilidad al mismo.
  • Meningitis producida por H. influenzae.
  • Es la droga de primera elección en la fiebre tifoidea causada por Salmonella typhi.
  • Es efectivo en el tratamiento de infecciones producidas por anaerobios como Bacteroides fragilis.
  • En las brucelosis, cuando no pueden ser utilizadas las tetraciclinas.
  • Por vía tópica para el tratamiento de infecciones oculares causadas por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, etc. debido a su penetración en el tejido ocular y humor acuoso.
  • Infecciones del conducto auditivo externo y de la piel.

Indicaciones Terapéuticas

-Fiebre tifoidea.

-Infecciones por Haemophilus influenzae productor de beta-lactamasas.

-Absceso cerebral.

-Infecciones por anaerobios.

-Endoftalmitis bacteriana.

-Infecciones por rickettsias.

-Tularemia.

-Derrame pleural en niños menores de cinco años de edad.

-Alternativo en meningitis bacteriana.

-Alternativo en neumonías por Haemophilus influenzae en lactantes menores sin vacunación.

Toxicidad

-Depresión de médula ósea: anemia aplásica, toxicidad hematopoyética.

-Anemia hemolítica.

-Síndrome del niño gris.

-Neuritis óptica.

-Reacción de hipersensibilidad.

-Reacción de Jarisch-Herxheimer.

-Ototoxicidad (excepcional).

Sus reacciones adversas se deben a la inhibición de la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna en el ser humano.

  • Reacciones de hipersensibilidad: erupciones maculares o vesiculosas de la piel, fiebre y angioedema (raro).
  • Efectos hematológicos: hipoplasia de la médula ósea, que se manifiesta con discrasias sanguíneas.
  • La depresión de la médula ósea puede presentarse de dos formas: una que es dosis dependiente y es reversible que se manifiesta con anemia, cambios morfológicos de la médula ósea, reticulocitopenia, leucopenia y trombocitopenia, utilización disminuida de hierro. La segunda forma de presentación produce toxicidad de la médula ósea, es irreversible y se manifiesta con anemia aplásica. Si bien la toxicidad medular puede ser fatal, la incidencia de este efecto indeseable es infrecuente: 1/20 000 a 1/50 000.
  • Efectos gastrointestinales: náusea, vómito, gastritis.
  • Efectos neurológicos: cefalea, desorientación, delirio.
  • Efectos sobre los órganos de los sentidos: pérdida simétrica de neuronas ganglionares de la retina y atrofia de las fibras del nervio óptico.

Vía de administración y dosis.

Grupos de edad

Vía

Dosis

Recién Nacido

Nenor de 15 días

Mayor de 15 días

Niños

Adultos

Dosis máxima

IV

IV

O o IV

O o IV

O

IV

25 mg/kg/día en cuatro dosis

50 mg/kg/día en cuatro dosis

50 a 100 mg/kg/día en cuatro dosis

750 mg, c/6 h o 1 a 2 gr por día

3 g/día

4 a 6 g

Nota: se puede proporcionar por vía oral (O), intramuscular (IM) o intravenosa (IV). La administración oral es satisfactoria, pero en pacientes graves la vía intravenosa es preferible.

Presentación

Cloranfenicol

(Chloromycetin) Capsulas de 250mg

Frasco ámpula de 1gr. Succinato/10ml

Suspensión (palmitato) 125mg/4ml

(Cloramfenil) Capsulas de 250mg

(Quemicetina) Capsulas de 250mg

Suspensión de 225mg/5ml

(Paraxin) Capsula de 250mg

(Clorafen) Frasco ámpula de 1g succinato/5ml

Capsulas de 250mg

Suspensión de 158.25mg/5ml

(Cloranfeni Ofteno) Solución de gotas oftálmicas de500mg/100ml

(Cloranfeni Ungena) Pomada oftálmica de 500mg/100g

Nombre
Comercial

Presentación

Componente(s)

Concentración

Casa
Farmacéutica

Acromaxfenicol

Cápsulas

CLORANFENICOL

500 mg

Acromax

Ampollas

1 g / 5 mL

Alfa Cloromicol

Cápsulas

CLORANFENICOL

250 mg

H.G.

Suspensión Oral

150 mg / 5mL

Chloromycetin

Cápsulas

CLORANFENICOL

500 mg

Pfizer

Frasco Ampolla

1g / 10 mL

Suspensión

125 mg / 5 mL

Cloranfenicol

Ungüento Oftálmico

CLORANFENICOL

10 mg / 1 g

Nicolich/Saval

Solución Oftálmica

10 mg / 1 mL

Cloranfenicol 1 G Ariston

Ampollas

CLORANFENICOL

1 g

Química Aristón

Cloranfenicol Kronos

Cápsulas

CLORANFENICOL

250 mg
500 mg

Kronos

Suspensión

60 mL

Cloroptic

Sol. Oft.

CLORANFENICOL

x 10 mL

Allergan

Fenicol

Ung. Oft.

CLORANFENICOL

3,5 g

Alcon

Spersanicol

Colirio

CLORANFENICOL

10 mL

Novartis Ophthalmics

Cortifenol H

Pomada Oftálmica

CLORANFENICOL
HIDROCORTISONA

10 mg / 1 g

Novartis Ophthalmics

10 mg / 1 g

Spersacet C

Colirio

CLORANFENICOL
SULFACETAMIDA SÓD.

5 mg / 1 mL

100 mg / 1 mL

Novartis Ophthalmics

Spersadex Compuesto

Colirio

CLORANFENICOL
DEXAMETASONA

5 mg / 1mL

Novartis Ophthalmics

1 mg / 1mL

FOSFOMICINA

Es un antibiótico bactericida de amplio espectro casi atoxico y con alta penetración tisular, lo cual se debe a su bajo peso molecular ya que no se une a proteínas plasmáticas.

Fue descubierto en 1969 en un programa de investigación a partir de la fermentación de Streptomyces fradiae. Su fórmula C3H7PO4 se define químicamente como acido (-)cis,1,2-epoxipropilfosfonico.

MECANISMO DE ACCIÓN

Penetra a la celular bacteriana, aprovechando al menos dos mecanismos activos de transporte: el del α-glicerofosfato y el de las hexosas fosfatos.

El primero siempre se encuentra en bacterias sensibles y el segundo únicamente en algunas especies y requiere ser inducido especialmente por glucosa-6-fosfato.

Una vez en el citoplasma, bloquea la biosíntesis de la pared celular bacteriana y causa su muerte. Esto sucede porque inhibe de manera selectiva e irreversible a la enzima piruvil transferasa que cataliza la primera reacción en la síntesis de la pared celular.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO:

Tiene gran actividad tanto in vivo como in vitro, principalmente contra Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis.

Además es activo in vitro contra la mitad de las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a oxacilina, Streptococcus pneumoniae y otros estreptococos, algunos gran(-) como E. coli, proteus, pseudomona aeruginosa, serratia, klebsiella, enterobacter, acinetobacter calcoaceticus, salmonella, shigella y haemophilus influenzae.

ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN

La absorción de la fosfomicina por vía oral es de 30 a 40%, por lo que es inapropiada para obtener valores mayores de 10 a 12µg/ml.

Es la indicada cuando se requieren altas concentraciones a nivel intestinal. Es de fácil absorción por vía rectal y alcanza concentraciones mas altas que cuando se administra por vía oral.

Las vías IM e IV son las optimas para alcanzar valores altos en sangre. Con dosis de 0.5, 1.0 y 2.0 g por vía intramuscular se alcanzan concentraciones máximas, después de una hora, de 17, 28 y 45 µg/ml, respectivamente; por vía intravenosa, se logran concentraciones máximas hasta de 100µg/ml e incluso superiores.

No se une a proteínas plasmáticas, lo cual aunado a su bajo peso molecular permite una alta difusión hacia tejidos y líquidos orgánicos.

Su penetración en el sistema nervioso central es adecuada y, a las dosis convencionales, se detectan grandes concentraciones a los 30 minutos, alcanzando 28% de los valores obtenidos en el plasma.

La vida media en sangre en pacientes con función renal normal es de 1.5 a 2.8 horas; la eliminación es fundamentalmente por la vía renal.

Otras de sus características son: ausencia de resistencia cruzada y antagonismo con otros antibióticos, y mayor actividad in vivo que in vitro.

En combinación con aminoglucósidos, reduce la nefrotoxicidad de estos.

El fármaco interactúa sinérgicamente con la mayoría de los antibióticos en contra de microorganismos grampositivos y gramnegativos.

La fosfomicina cruza la placenta y se encuentra en líquido amniótico en cantidades comparables a las plasmáticas de la madre. 8% de los valores plasmáticos se encuentran en la leche materna.

Alcanza de 20 a 40% de la concentración plasmática en el líquido ventricular y cefalorraquídeo. Tiene muy buena penetración a corazón, cerebro, pulmones, hígado, riñón, glándulas endocrinas; regulare, en piel y musculo; deficiente, en ligamentos, pelo, uñas, vítreo, tejido adiposo y hueso (con altas dosis se alcanzan buenas concentraciones en hueso)

Presenta sinergismo importante con cefotaxima en infecciones estafilocócicas, así como piperacilina, cefoperazona y cefsulodina contra Pseudomona aeruginosa.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

o Como alternativa en infecciones por estafilococos:

o Osteomielitis

o Infecciones del sistema nervioso central(pacientes con válvula de derivación ventriculoperitoneal)

o Neumonías, artritis, sinusitis, celulitis

o Cistitis, pielonefritis

o Como profilaxis en infecciones cardiovasculares posquirúrgicas

TOXICIDAD

Es mínima, sin embargo, se pueden presentar:

o Hipersensibilidad cutánea

o Aumento de las transaminasas

o Diarrea

o Flebitis

o Superinfección

o Hipernatremia

o No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia cardiaca, por la hipervolemia que puede causar el incremento de sodio.

Vía de administración y dosis

Grupos de edad Vía Dosis

Niños O 50mg/kg/día, c/6h u 8h

Adultos O 500mg a 1 gr, c/8h

Niños IM 50 a 100 mg/kg/día, c/6h

Adultos IM 250 a 500 mg/kg/día, c/6h

Niños IV 100 a 200 mg/kg/día, c/6h

Adultos IV 250 a 1 gr c/6h

Cada gramo de fosfomicina contiene 14.5 meq de sodio.

Presentación

FOSFOMICINA

(Fosfocil) capsulas de 500mg

Suspensión de 250 mg/5ml

Frasco ámpula de 0.5 g/2 ml y 1 g/4 ml (intramuscular)

Frasco ámpula de 1 g/10 ml (intravenosa)

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